Immagine del prodotto Skilarence Tabletten 120mg 180 Stück

Skilarence Tabletten 120mg 180 Stück

Informazioni specialistiche

Composizione

Principi attivi

Dimetilfumarato.

Sostanze ausiliarie

Skilarence 30 mg

Nucleo: lattosio monoidrato 36 mg, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato.

Rivestimento: copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), sodio laurilsolfato, polisorbato 80, talco, trietilcitrato, titanio diossido (E171), simeticone.

Contiene 0.45 mg di sodio.

Skilarence 120 mg

Nucleo: lattosio monoidrato 144 mg, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato.

Rivestimento: copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), sodio laurilsolfato, polisorbato 80, idrossido di sodio, talco, trietilcitrato, titanio diossido (E171), simeticone, indigotina (E132).

Contiene 1.94 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Skilarence 30 mg

Ciascuna compressa gastroresistente contiene 30 mg di dimetilfumarato. Le compresse sono bianche, rivestite, rotonde, biconvesse e hanno un diametro di circa 6,8 mm.

Skilarence 120 mg

Ciascuna compressa gastroresistente contiene 120 mg di dimetilfumarato. Le compresse sono blu, rivestite, rotonde, biconvesse e hanno un diametro di circa 11,6 mm.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Skilarence viene impiegato esclusivamente per il trattamento delle manifestazioni cutanee della psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti adulti che richiedono una terapia farmacologica sistemica.

Posologia/Impiego

Skilarence è indicato per l'uso sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi.

Skilarence va ingerito. Le compresse di Skilarence devono essere inghiottite intere con del liquido, durante o subito dopo un pasto.

Il rivestimento delle compresse gastroresistenti dovrebbe impedire l'irritazione dello stomaco, quindi le compresse non devono essere sminuzzate, spezzate, sciolte o masticate.

Posologia abituale

Per una migliore tollerabilità, si raccomanda di cominciare il trattamento con una bassa dose iniziale e poi di aumentarla gradualmente. Nella prima settimana, Skilarence 30 mg viene assunto una volta al giorno (1 compressa la sera). Nella seconda settimana, Skilarence 30 mg viene assunto due volte al giorno (1 compressa al mattino e 1 la sera). Nella terza settimana, Skilarence 30 mg viene assunto tre volte al giorno (1 compressa al mattino, 1 a mezzogiorno e 1 la sera). A partire dalla quarta settimana di trattamento si passa all'assunzione di una sola compressa di Skilarence 120 mg alla sera. Questa dose viene quindi aumentata nelle successive cinque settimane di 1 compressa di Skilarence 120 mg ogni settimana, con assunzione in vari momenti della giornata, come illustrato nella tabella in basso. La dose massima giornaliera omologata è 720 mg (2 compresse di Skilarence 120 mg 3 volte al giorno).

Settimana

Numero di compresse

Dose totale giornaliera (mg)

Dimetilfumarato

Al mattino

A mezzogiorno

Alla sera

Skilarence 30 mg

1

0

0

1

30

2

1

0

1

60

3

1

1

1

90

Skilarence 120 mg

4

0

0

1

120

5

1

0

1

240

6

1

1

1

360

7

1

1

2

480

8

2

1

2

600

9+

2

2

2

720

Se un determinato aumento della dose non è tollerato, si può passare di nuovo temporaneamente all'ultima dose tollerata.

Se si ottiene un successo terapeutico prima del raggiungimento della dose massima, non sono necessari ulteriori incrementi della dose. Dopo il conseguimento di un miglioramento clinicamente rilevante delle lesioni cutanee, si dovrebbe prendere in considerazione una graduale riduzione della dose giornaliera di Skilarence fino alla dose necessaria individualmente per il mantenimento.

Prima e durante il trattamento è necessario controllare regolarmente l'emocromo, la funzionalità renale, i parametri urinari e i valori epatici; la dose va modificata sulla base dei risultati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni renali (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Gli studi sui pazienti di età superiore a 65 anni sono insufficienti e non consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Skilarence nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state dimostrate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Gravi patologie dell'apparato gastrointestinale.

Gravi disfunzioni epatiche o renali.

Gravidanza e allattamento.

Leucopenia <3,0 x 109/l (ovvero <3000/microlitro).

Linfopenia <1,0 x 109/l (ovvero <1000/microlitro) (all'inizio della terapia).

Infezione riconosciuta da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Presenza di gravi infezioni in fase attiva (p. es. tubercolosi, epatite B e C).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o sospetto di PML.

Trattamento concomitante con anticolinergici sistemici (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ematologia

Skilarence può ridurre i livelli di leucociti e linfociti e non deve essere utilizzato in caso di leucopenia <3,0 x 109/l (ovvero <3000/microlitro) (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Prima del trattamento

Prima dell'inizio del trattamento con Skilarence deve essere disponibile un emocromo completo recente (comprendente formula leucocitaria e conta piastrinica). In presenza di leucopenia con valori inferiori a 3,0 x 109/l (ovvero 3000/microlitro), di linfopenia con valori inferiori a 1,0 x 109/l (ovvero 1000/microlitro) o di altri valori patologici, il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Durante il trattamento occorre effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria, ogni 4 settimane nei primi 4 mesi, quindi ogni 8 settimane. È richiesto un intervento nei seguenti casi:

Leucopenia: se si osserva una significativa riduzione della conta totale dei leucociti, la situazione deve essere attentamente monitorata; con valori inferiori a 3,0 x 109/l (ovvero 3000/microlitro), il trattamento con Skilarence deve essere interrotto.

Linfopenia: se la conta dei linfociti scende al di sotto di 1,0 x 109/l (ovvero 1000/microlitro), ma è ≥0,7 x 109/l (ovvero 700/microlitro), la dose non deve essere incrementata ulteriormente durante la fase di saturazione e i valori ematici devono essere controllati ogni mese fino a quando la conta dei linfociti non risalga ad almeno 1,0 x 109/l (ovvero 1000/microlitro) in due esami del sangue consecutivi. Successivamente, i controlli ematici possono essere eseguiti nuovamente con cadenza bimestrale ovvero la dose può essere incrementata ulteriormente. Se la conta dei linfociti scende al di sotto di 0,7 x 109/l (ovvero 700/microlitro) l'esame del sangue va ripetuto. Se il nuovo esame conferma che la conta linfocitaria è inferiore a 0,7 x 109/l (ovvero 700/microlitri), il trattamento deve essere interrotto immediatamente, a causa del rischio di infezioni opportunistiche (inclusa una leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)).

I pazienti che sviluppano linfopenia devono essere monitorati dopo l'interruzione del trattamento fino a quando la conta linfocitaria non torni normale (vedere «Effetti indesiderati»).

Altre patologie ematologiche:

se si osservano altri valori patologici, il trattamento deve essere interrotto e si deve usare prudenza. In ogni caso, i valori ematici alterati vanno monitorati fino al ritorno alla normalità.

Infezioni

Skilarence è un immunomodulatore e potrebbe influenzare la risposta del sistema immunitario alle infezioni.

Nei pazienti con segni o sintomi di una grave infezione in fase attiva, il trattamento con Skilarence non deve essere cominciato.

A causa del potenziale rischio di infezioni in presenza di una linfopenia persistente, i pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezioni al medico curante. Se insorge un'infezione grave durante il trattamento con Skilarence, si deve valutare una sospensione del trattamento fino alla risoluzione dell'infezione.

Infezioni opportunistiche/leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante il trattamento con dimetilfumarato, nei pazienti che presentavano una linfopenia persistente da moderata a grave sono insorti casi di PML. I dati disponibili su altri casi di PML insorti durante il trattamento con esteri dell'acido fumarico confermano questa associazione.

La PML è un'infezione virale opportunistica del cervello provocata dal virus di John Cunningham (JCV), che può portare a grave disabilità o morte. La PML può provocare sintomi simili a quelli di una recidiva di SM. I sintomi tipici associati alla PML sono di vario genere, progrediscono nel corso di giorni o settimane e consistono ad esempio in una progressiva debolezza che interessa un lato del corpo o pesantezza degli arti, disturbi visivi e alterazioni della capacità di ragionamento, della memoria e dell'orientamento che possono portare a confusione e alterazioni della personalità. Al primo segno o sintomo che possa far pensare a una PML, il trattamento con dimetilfumarato deve essere interrotto e devono essere eseguite indagini diagnostiche appropriate.

I test per la rilevazione degli anticorpi anti-JCV nel siero non sono un metodo convalidato per la valutazione del rischio di PML nei pazienti trattati con Skilarence. Quando si impiegano tali test, bisogna tenere presente che l'impatto di un'eventuale linfopenia sull'efficacia del test non è stato studiato nei pazienti trattati con Skilarence. Occorre anche considerare che un risultato negativo del test per la rilevazione degli anticorpi anti-JCV (in presenza di livelli di linfociti normali) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.

Inoltre, una linfopenia persistente di entità moderata o grave durante il trattamento con dimetilfumarato costituisce un fattore di rischio per la PML. I pazienti che sviluppano una linfopenia dovrebbero essere sottoposti a un monitoraggio per l'identificazione dei segni e sintomi di un'eventuale infezione opportunistica e in particolare di una PML.

Precedenti o concomitanti terapie immunosoppressive o immunomodulatrici

Sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e sulla sicurezza di Skilarence nei pazienti precedentemente trattati con altre terapie immunosoppressive o immunomodulatrici. In caso di passaggio da una di queste terapie al trattamento con Skilarence, si dovrebbe tenere conto dell'emivita e del meccanismo d'azione dell'altra terapia, per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario.

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza di Skilarence utilizzato in concomitanza con altre terapie immunosoppressive o immunomodulatrici (vedere «Interazioni»).

Transito gastrointestinale imprevedibile e assorbimento:

Skilarence è una compressa a matrice rivestita gastroresistente che può permanere a lungo nello stomaco in caso di svuotamento incompleto. Se le compresse vengono assunte come prescritto insieme a un pasto, vi è il rischio che si accumulino nello stomaco. Generalmente, durante la notte ci si può aspettare uno svuotamento di tutte le compresse ingerite durante il giorno, al più tardi durante una fase di digiuno notturno prolungato.

Patologie gastrointestinali preesistenti

Skilarence non è stato studiato nei pazienti con preesistenti patologie gastrointestinali. Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali (vedere «Controindicazioni»). La tollerabilità gastrointestinale può essere migliorata attenendosi allo schema di titolazione della dose all'inizio del trattamento con Skilarence e l'assunzione di Skilarence con un pasto (vedere «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Funzione renale e parametri urinari

L'escrezione renale ha un ruolo secondario nell'eliminazione di Skilarence dal plasma.

Durante il trattamento con esteri dell'acido fumarico, sono stati segnalati casi di tossicità renale.

La funzione renale (clearance della creatinina calcolata (p. es. con il metodo di Cockcroft) e parametri urinari) dovrebbe essere valutata prima dell'inizio del trattamento, ogni 4 settimane nei primi 4 mesi di trattamento, quindi ogni 8 settimane. In caso di alterazione clinicamente rilevante della funzione renale, specialmente in mancanza di spiegazioni alternative, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Sindrome di Fanconi

Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con Skilarence sono importanti per prevenire l'insorgenza di disfunzioni renali e di un'osteomalacia, perché la sindrome generalmente è reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con concomitante ipofosfatemia). Una progressione può essere associata a sintomi quali poliuria, polidipsia e debolezza dei muscoli prossimali. In casi rari, possono insorgere osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può insorgere senza un aumento dei livelli di creatinina o una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare. In presenza di sintomi non chiari, bisogna sospettare una sindrome di Fanconi ed eseguire esami appropriati.

Funzione epatica

Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (vedere «Controindicazioni»).

Poiché nello studio di fase III è stato osservato in alcuni pazienti un aumento dei livelli degli enzimi epatici, si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica (AST, ALT, gamma-GT, AP) prima dell'inizio del trattamento, ogni 4 settimane nei primi 4 mesi di trattamento, e poi ogni 8 settimane. In caso di alterazione clinicamente rilevante dei valori epatici, specialmente in mancanza di spiegazioni alternative, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Flushing

I pazienti dovrebbero essere informati del fatto che durante le prime settimane del trattamento con Skilarence potrebbero sviluppare sintomi di flushing (vedere «Effetti indesiderati»).

Lattosio

Skilarence contiene lattosio. I pazienti con i rari disturbi ereditari intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi per l'analisi delle interazioni.

L'uso concomitante di anticolinergici sistemici può compromettere ulteriormente il transito gastrointestinale attraverso una riduzione del tono della muscolatura liscia dell'apparato gastrointestinale; pertanto è controindicato.

L'associazione di Skilarence con altre terapie sistemiche per la psoriasi (p. es. metotrexato, retinoidi, psoralene, ciclosporina, immunosoppressori o citostatici) dovrebbe essere evitata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Durante il trattamento con Skilarence va evitato l'uso concomitante (topico o sistemico) di altri derivati dell'acido fumarico.

Il trattamento concomitante con sostanze nefrotossiche (p. es. aminoglicosidi, diuretici, FANS o litio) può incrementare il rischio di effetti collaterali renali (p. es. proteinuria) nei pazienti che assumono Skilarence.

In caso di diarrea grave o persistente durante il trattamento con Skilarence, l'assorbimento di altri medicamenti può essere compromesso. Si raccomanda prudenza nella prescrizione di medicamenti con un basso indice terapeutico il cui assorbimento avviene nell'apparato gastrointestinale. L'efficacia dei contraccettivi orali può ridursi. Pertanto, si consiglia l'impiego di un metodo contraccettivo alternativo, di barriera, per evitare che la contraccezione risulti inefficace (consultare l'informazione professionale del contraccettivo orale).

Il consumo di più di 50 ml di superalcolici (contenuto di alcool superiore al 30%) andrebbe evitato, perché incrementa la velocità di dissoluzione di Skilarence e può quindi portare a un aumento della frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali.

Non sono stati effettuati studi sulla vaccinazione durante il trattamento con Skilarence. L'immunosoppressione costituisce un fattore di rischio per l'uso di vaccini vivi. Anche l'efficacia dei vaccini somministrati durante il trattamento con Skilarence non è stato oggetto di studi.

In vitro, alle presunte concentrazioni terapeutiche del principio attivo, non sono state osservate interazioni con il citocromo P450 né con i più comuni trasportatori di membrana (vedere «Farmacocinetica»).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

L'uso di Skilarence è sconsigliato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi appropriati. Nelle pazienti che sviluppano diarrea durante il trattamento con Skilarence, l'efficacia dei contraccettivi orali potrebbe ridursi e potrebbe essere necessario usare metodi contraccettivi aggiuntivi di barriera (vedere «Interazioni»).

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di dimetilfumarato nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Skilarence è controindicato in gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non è possibile escludere rischi per il neonato o lattante. Pertanto, Skilarence è controindicato durante l'allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici o studi sugli animali relativi agli effetti di Skilarence sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli o usare macchinari. Dopo l'uso di Skilarence possono insorgere vertigini e stanchezza (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, a tre bracci, controllato con placebo e con medicamento attivo (BRIDGE, 1102), 279 pazienti affetti da psoriasi sono stati trattati con Skilarence per un massimo di 16 settimane e quindi monitorati per un massimo di 12 mesi. I più comuni effetti indesiderati osservati durante il trattamento con Skilarence sono stati: eventi gastrointestinali (62,7%), flushing (20,8%) e linfopenia (10,0%). La maggior parte degli effetti indesiderati è stata giudicata di lieve entità e non ha portato a un'interruzione del trattamento sperimentale. Gli unici effetti indesiderati che hanno portato in >5% dei pazienti a un'interruzione del trattamento sono stati gli eventi gastrointestinali. Le raccomandazioni per il monitoraggio e la gestione clinica degli effetti indesiderati sono riportate nel capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

Il seguente elenco contiene gli effetti indesiderati insorti nell'ambito dello studio clinico nei pazienti trattati con Skilarence, nonché gli effetti indesiderati associati a un medicamento analogo (Fumaderm, non omologato in Svizzera), che contiene dimetilfumarato e altri esteri dell'acido fumarico.

Le indicazioni a proposito della frequenza degli effetti indesiderati si basano sulle seguenti categorie:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza sconosciuta (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: linfopenia (10,0%), leucopenia.

Comuni: eosinofilia, leucocitosi.

Molto rari: leucemia linfoblastica acuta*, pancitopenia irreversibile*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea, parestesia.

Non comuni: vertigini*.

Frequenza sconosciuta: leucoencefalopatia multifocale progressiva*.

Patologie vascolari

Molto comuni: flushing (20,8%).

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea (36,9%), distensione addominale*, dolore addominale (40,1%), nausea (10,8%).

Comuni: vomito, dispepsia, costipazione, fastidio addominale, flatulenza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: eritema, sensazione di bruciore sulla pelle, prurito.

Rari: reazioni allergiche cutanee*.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: proteinuria*.

Frequenza sconosciuta: insufficienza renale*, sindrome di Fanconi*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: spossatezza, sensazione di calore, astenia.

Esami diagnostici

Comuni: aumento dei valori epatici.

Non comuni: aumento dei livelli di creatinina sierica*.

* Effetti indesiderati segnalati durante l'uso di un medicamento analogo che contiene dimetilfumarato e altri esteri dell'acido fumarico.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Disturbi gastrointestinali

I dati dello studio clinico di fase III e i dati di letteratura mostrano che, con i medicamenti contenenti dimetilfumarato, le patologie gastrointestinali insorgono prevalentemente nei primi 2-3 mesi dopo l'inizio del trattamento. Non è stato possibile identificare una chiara correlazione con la dose né fattori di rischio per l'insorgenza di questi effetti indesiderati. La diarrea è stato l'effetto indesiderato più comune (36,9%) nei pazienti trattati con Skilarence e ha portato, in circa il 10% dei pazienti, a un'interruzione del trattamento. Più del 90% di questi episodi di diarrea è stato di entità da lieve a moderata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Flushing

Le osservazioni raccolte nello studio clinico di fase III e i dati di letteratura mostrano che il flushing insorge prevalentemente nelle prime settimane di trattamento e tende ad attenuarsi col tempo. Nello studio clinico, si sono verificati episodi di flushing – nella maggior parte dei casi di lieve entità – complessivamente nel 20,8% dei pazienti che avevano ricevuto Skilarence (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati pubblicati relativi all'esperienza clinica con medicamenti contenenti dimetilfumarato mostrano che i singoli episodi di flushing insorgono generalmente poco dopo l'assunzione delle compresse e regrediscono in poche ore.

Alterazioni ematologiche

I dati dello studio clinico di fase III e i dati di letteratura mostrano che le alterazioni dei parametri ematologici insorgono prevalentemente nei primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con dimetilfumarato.

Nello studio clinico, in particolare, è stata osservata una lieve riduzione del numero medio di linfociti tra le settimane 3 e 5 che è culminata alla settimana 12, quando circa un terzo dei pazienti aveva una conta linfocitaria inferiore a 1,0 x 109/l (ovvero 1000/microlitro).

Nel corso dello studio clinico, i livelli medi e mediani di linfociti si sono mantenuti normali. Alla settimana 16 (fine del trattamento) non è stata registrata nessuna ulteriore riduzione media del numero di linfociti. Il 7,4% (13/175) dei pazienti presentava una conta linfocitaria inferiore a 0,7 x 109/l (ovvero 700/microlitro). Durante il follow-up, sono stati prelevati campioni di sangue per la determinazione dei parametri di laboratorio rilevanti per la sicurezza solo nei casi in cui l'esame precedente aveva riscontrato delle anomalie. Nella fase di follow-up senza trattamento sono stati riscontrati livelli di linfociti inferiori a 0,7 x 109/l (ovvero 700/microlitro) nel 3,5% (1/29) dei pazienti 6 mesi dopo la fine del trattamento e nello 0% (0/28) dei pazienti 12 mesi dopo la fine del trattamento. Dodici mesi dopo la fine del trattamento, il 10,7% (3/28) dei pazienti – ossia l'1,1% (3/279) dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con Skilarence – presentava una conta linfocitaria inferiore a 1,0 x 109/l (ovvero 1000/microlitro).Per quanto riguarda la conta totale dei leucociti, è stata osservata in media una riduzione alla settimana 12. Il valore ha cominciato lentamente a risalire alla settimana 16 (fine del trattamento). Dodici mesi dopo la fine del trattamento, in tutti i pazienti i valori erano superiori a 3,0 x 109/l (ovvero 3000/microlitro).

Già nella settimana 3 è stato osservato un aumento transitorio del numero medio di eosinofili, che ha raggiunto il livello massimo nelle settimane 5 e 8 per poi tornare ai livelli basali alla settimana 16.

Le raccomandazioni per il monitoraggio e la gestione clinica degli effetti indesiderati ematologici sono riportate nel capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico. Non sono noti antidoti specifici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AX07

Meccanismo d'azione

L'effetto antinfiammatorio e immunomodulatore del dimetilfumarato e del suo metabolita monometilfumarato non è ancora stato interamente spiegato. Si ipotizza un'immunomodulazione con conversione delle cellule T helper (Th) coinvolte nell'infiammazione dai sottotipi Th1 e Th17 al sottotipo Th2.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Skilarence sono state esaminate in uno studio di fase III, in doppio cieco, a tre bracci, controllato con placebo e medicamento attivo (BRIDGE, 1102) su pazienti affetti da psoriasi a placche di entità da moderata a grave. 704 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al trattamento con Skilarence, con un comparatore attivo (Fumaderm, un prodotto di associazione con lo stesso contenuto di dimetilfumarato più 3 sali di monoetilfumarato) o con placebo, della durata massima di 16 settimane, somministrato secondo lo schema posologico descritto nel capitolo «Posologia/impiego». Non erano consentiti altri trattamenti per la psoriasi, neanche topici. In caso di successo terapeutico ottenuto prima del raggiungimento della dose massima di dimetilfumarato di 720 mg/die, non erano necessari ulteriori incrementi della dose − e questa veniva ridotta lentamente alla dose di mantenimento, determinata individualmente. In caso di intolleranza individuale a un aumento della dose nelle settimane dalla 4 alla 16, il paziente passava nuovamente all'ultima dose che aveva tollerato dall'inizio della settimana 4. Se ben tollerata, questa dose veniva mantenuta fino alla fine del trattamento (settimana 16). I pazienti sono stati monitorati per 12 mesi dopo la fine del trattamento.

Le caratteristiche basali erano simili nei vari gruppi di trattamento. La maggior parte dei 699 pazienti era di razza caucasica (99%) e sesso maschile (65%), con un'età media di 44 anni. La maggioranza dei pazienti (91%) aveva meno di 65 anni. Il punteggio medio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) al basale era di 16,35 punti. Nel 60% dei pazienti la gravità complessiva della malattia valutata dal medico (Physician's Global Assessment, PGA) era moderata. Il valore medio basale dell'indice dermatologico della qualità della vita (Dermatology Life Quality Index, punteggio DLQI) era di 11,5 punti.

Gli endpoint co-primari erano: PASI 75 e valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale» alla settimana 16. Dopo 16 settimane di trattamento, Skilarence è stato superiore al placebo (p <0,0001) in termini di risposta PASI 75 e valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale», e non inferiore al comparatore attivo (p <0,0003 per la non inferiorità) in termini di risposta PASI 75.

Riassunto dell'efficacia clinica dopo un trattamento di 16 settimane nello studio 1102 (BRIDGE)

Valutazione

SkilarenceN=267

PlaceboN=131

FumadermN=273

Valutazione della superiorità rispetto al placebo

PASI 75, n (%)

100 (37.5)

20 (15.3)

110 (40.3)

Valore p

<0.0001a

<0.0001a

IC bilaterale al 99,24%

10.7, 33.7a

13.5, 36.6a

Valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale», n (%)

88 (33.0)

17 (13.0)

102 (37.4)

Valore p

<0.0001a

<0.0001a

IC bilaterale al 99,24%

9.0, 31.0 a

13.3, 35.5 a

Valutazione

SkilarenceN=267

FumadermN=273

Non inferiorità di Skilarence rispetto a Fumaderm

PASI 75, n (%)

100 (37.5)

110 (40.3)

Valore p

0,0003b

IC unilaterale al 97,5% ripetuto (limite inferiore)

-11.6b

Valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale», n (%)

88 (33.0)

102 (37.4)

Valore p

0.0007b

IC unilaterale al 97,5% ripetuto (limite inferiore)

-13.0b

Fumaderm = comparatore attivo, un medicamento di associazione non omologato in Svizzera con lo stesso contenuto di dimetilfumarato più 3 sali di monoetilfumarato; IC = intervallo di confidenza, n = numero di pazienti con dati disponibili (Full Analysis Set); N = numero di pazienti nella popolazione; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = valutazione globale da parte del medico; a superiorità di Skilarence rispetto al placebo con una differenza del 22,2% nella risposta PASI 75 e del 20,0% nella valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale», superiorità di Fumaderm rispetto al placebo con una differenza del 25,0% nella risposta PASI 75 e del 24,4% nella valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale»; b non inferiorità di Skilarence rispetto a Fumaderm con una differenza di -2,8% nella risposta PASI 75 e di -4,4% nella valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale».

Dopo 16 settimane di trattamento, Skilarence ha mostrato – sulla base della risposta PASI 75 e della valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale» – una differenza rispetto al placebo (p <0,0001) e un valore numericamente leggermente peggiore rispetto al comparatore attivo (statisticamente non inferiore sulla base del limite predefinito di non inferiorità del 15%).

Due mesi dopo la fine del trattamento è stata valutata l'eventuale insorgenza di rebound, definito come un peggioramento rispetto al valore basale (PASI ≥125%). Un nuovo incremento è stato documentato solo in pochi pazienti (Skilarence 1,1% e comparatore attivo 2,2% rispetto al 9,3% del gruppo placebo).

Dati a lungo termine

Non sono disponibili dati sull'efficacia a lungo termine di Skilarence. Si può supporre che l'efficacia a lungo termine di Skilarence sia paragonabile a quella dei prodotti contenenti dimetilfumarato.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito ad assunzione orale, il dimetilfumarato viene idrolizzato dalle esterasi – in gran parte già nella fase di metabolismo presistemico – nel suo metabolita monometilfumarato, anch'esso attivo. Per questo motivo, tutte le analisi farmacocinetiche relative al dimetilfumarato sono state effettuate utilizzando le concentrazioni plasmatiche di monometilfumarato. Dopo l'assunzione di una singola compressa di Skilarence 120 mg da parte di soggetti sani, il monometilfumarato ha raggiunto concentrazioni plasmatiche massime di circa 1325 ng/ml e 1311 ng/ml rispettivamente a digiuno e dopo l'assunzione di cibo. L'assunzione di Skilarence insieme ad alimenti ha ritardato la tmax del monometilfumarato da 3,5 a 9,0 ore.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del monometilfumarato è circa del 50%. Il dimetilfumarato non mostra alcuna affinità di legame per l'albumina sierica e l'α1-glicoproteina acida.

Metabolismo

La biotrasformazione del dimetilfumarato avviene senza il coinvolgimento di isoenzimi del citocromo P450. Per il monometilfumarato non è stata riscontrata in vitro alla dose terapeutica alcuna inibizione o induzione di isoenzimi del citocromo P450.

Studi in vitro hanno evidenziato una metabolizzazione tramite esterasi e ciclo degli acidi tricarbossilici (ciclo di Krebs) che porta alla formazione di anidride carbonica e acqua.

Studi in vitro hanno dimostrato che dimetilfumarato in dosi terapeutiche non inibisce CYP3A4/5 e BCRP ed è un debole inibitore della glicoproteina P.

Eliminazione

La CO2 prodotta dalla metabolizzazione del monometilfumarato viene eliminata con il respiro, che rappresenta la principale via di eliminazione. Solo quantità limitate di monometilfumarato vengono eliminate attraverso le urine o le feci in forma metabolizzata o inalterata.

L'emivita terminale apparente di eliminazione del monometilfumarato è di circa 2 ore.

Linearità/non linearità

In seguito a somministrazione di una dose singola di 4 compresse di dimetilfumarato da 30 mg (dose totale 120 mg) e 2 compresse di dimetilfumarato da 120 mg (dose totale 240 mg), l'AUC e la Cmax mostrano una grande variabilità inter-soggetto; i risultati sono compatibili con una relazione di proporzionalità con la dose.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Dati preclinici

I dati degli studi non clinici di farmacologia di sicurezza e genotossicità non indicano un rischio specifico per gli esseri umani.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Negli studi preclinici, i reni sono stati identificati come il principale organo bersaglio della tossicità. I reperti renali nei cani comprendevano ipertrofia tubulare di entità da minima a moderata, aumento dell'incidenza e della gravità della vacuolizzazione tubulare e degenerazione tubulare di entità da minima a lieve, che sono stati considerati rilevanti dal punto di vista tossicologico. Dopo 3 mesi di trattamento è stata determinata una NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, la concentrazione più elevata alla quale non si manifestano effetti collaterali) di 30 mg/kg/die, che equivale a 2,9 volte (sulla base dell'AUC) o 9,5 volte (sulla base della Cmax) l'esposizione sistemica negli esseri umani alla dose massima consigliata (720 mg/die).

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con Skilarence. Sulla base dei dati disponibili, che indicano che gli esteri dell'acido fumarico potrebbero attivare vie cellulari associate all'insorgenza di tumori renali, non è possibile escludere una potenziale attività cancerogena a carico dei reni da parte del dimetilfumarato esogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi con Skilarence sulla fertilità né sullo sviluppo pre- e postnatale.

Durante uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, la somministrazione materna di dimetilfumarato non ha influenzato il peso corporeo dei feti e non ha prodotto malformazioni. Tuttavia, con dosi tossiche per la madre si è avuto un incremento del numero di feti che presentavano le alterazioni «lobo epatico soprannumerario» e «allineamento iliaco anomalo». La NOAEL per la tossicità materna ed embriofetale è stata di 40 mg/kg/die, che equivale a 0,2 volte (sulla base dell'AUC) o 2,0 volte (sulla base della Cmax) l'esposizione sistemica negli esseri umani alla dose massima consigliata (720 mg/die).

È stato dimostrato che nei ratti il dimetilfumarato attraversa la barriera placentare e passa nel sangue fetale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Numero dell'omologazione

66703 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

ALM_FI_IT_20200422

Uso di queste informazioni

Le informazioni disponibili su questa pagina sono pensate per il personale specializzato. Se ha domande si faccia consigliare da un esperto (es. medico o farmacista). Il foglietto illustrativo completo è disponibile anche sulla nostra pagina del prodotto.